摘要
机器学习先驱Daphne Koller在a16z News发文指出，AI虽然能加速分子设计，但超90%的临床失败源于早期的靶点选择错误。她认为当前AI主要应用于从机制到药物的环节，而真正的瓶颈在于从疾病到机制的因果理解。Koller估计，现有数据与构建完整生物学因果模型之间仍存在约1000倍的差距，未来需重点投资于扰动实验数据生产，而非单纯依赖AI算力。
AI制药不是魔法棒：Daphne Koller的靶点优先论
过去几年，从AlphaFold到生成式分子设计，AI几乎成了制药行业最热的技术叙事。然而，著名学者Daphne Koller在a16z News发表长文《Drug Discovery Has No Magic Wands》，将问题重新拉回到药物研发最原始的起点：在让AI设计药物之前，人类有多了解疾病机制？
Koller是机器学习领域的代表性学者，曾在斯坦福大学任教近20年，与吴恩达共同创办Coursera，之后在Alphabet旗下Calico担任首席计算官，2018年创办AI制药公司insitro。过去近十年，她的工作始终围绕一个核心问题：机器学习能否帮助人类更准确地理解疾病，并进一步转化为新药。
三个研发阶段：AI正在用错地方
Koller将药物研发分为三个阶段：第一步是Disease-to-Mechanism，找到真正能改变患者病程的生物机制；第二步是Mechanism-to-Drug，设计小分子、抗体、siRNA等干预手段；第三步是Drug-to-Patient，将候选药物带入临床试验，验证疗效和安全性。当前AI资源主要集中于“机制到药物”的分子设计环节，但更多失败却源自上游“疾病到机制”阶段的靶点选择错误。
她用了一个形象比喻：制药行业已经越来越擅长制造“钥匙”，但问题在于大量钥匙对应了错误的“锁”。超过90%进入临床试验的药物最终失败，是因为要求干预的疾病机制从一开始就选错了。从2010年代中期到2024年，全球活跃药物研发项目从约1.1万个增至2.1万个，但每年进入管线的新生物靶点却从约100个降至30个，减少约70%。行业正围绕越来越少的“锁”制造越来越多的“钥匙”。
数据鸿沟：还差1000倍
Koller强调，AI能学习多少科学规律，取决于人类已经测量了多少真实世界。今天的文献记录的是已做过的实验，而大量疾病机制从未被系统测量过。人体生物学横跨DNA、蛋白质、细胞、组织、器官等层级，药物又是一种主动干预，因此研究人员不仅要知道细胞“现在是什么样”，还需要知道扰动后它会变成什么样。
她将“因果关系”称为药物能否工作的核心。相关性并不等于因果性，一个与疾病高度相关但处于下游的生物标志物未必是有效靶点。Koller估计，现有数据与构建更完整的生物学因果模型之间仍存在约三个数量级的差距，也就是约1000倍。真正稀缺的是扰动实验数据——在明确改变基因、蛋白质或条件后系统如何响应的数据。
AI Agent与自动化实验室的局限
Koller对“AI Agent + 自动化实验室”持谨慎态度。Agent在代码和分子优化问题上表现突出，因为反馈快速且廉价；但药物研发的终局评价来自人体，临床试验反馈周期长达数年，再多的GPU也无法加速疾病进程。她认为，自动化实验和Agent有价值，但首先需要一个与人体临床获益真正相关的评价函数，否则循环越快，只会把错误的目标优化得越彻底。
insitro的八年：从数据平台到临床验证
insitro正是Koller把思想变为现实的一次实验。2018年创立后，她没有先从生成分子入手，而是花费大量资源建设实验和数据平台。公司已积累大量数据，但至今尚未迎来临床验证阶段。Koller在多次采访中表示，经历了AI泡沫后，她不愿再做“五年后必发生什么”的预测，而是更看重十年尺度的变革。她的方向依然清晰：分子设计已是AI进入制药业最成熟的部分，接下来更难也更有价值的战场将前移到靶点发现、疾病重新分类和患者分层。